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急性A型主动脉夹层术后急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率高、预后差,是心血管外科重症监护领域亟待解决的难题。2026年7月,福建医科大学附属协和医院心血管外科陈升教授团队在《Journal of Inflammation Research》(Q2,IF=4.6)上发表了一篇题为“Therapeutic Efficacy of Sivelestat Sodium in ARDS Following Aortic Dissection: A Pilot Physiological Trial with Exploratory Transcriptomic Analysis”的文章。重点结论如下:
① 使用西维来司他钠早期抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)与以下方面显著相关:改善的氧合(反映为更高的PaO₂/FiO₂)、减轻的器官功能障碍(更低的SOFA评分)、减弱的全身炎症(更低的CRP水平),以及更短的ICU住院时间
②RNA-seq鉴定了518个区分西维来司他钠组和对照组的差异表达基因,其富集主要出现在免疫和炎症程序中——特别是白细胞活化、体液免疫反应和补体激活——以及KEGG通路如细胞因子-细胞因子受体相互作用、补体和凝血级联反应以及NETs形成。网络整合揭示了由共享基因(例如MPO、CTSG、ELANE、DEFA3)介导的这些通路间的广泛串扰,而基于STRING的蛋白质-蛋白质相互作用分析突出了六个核心基因——BPI、ELANE、CEBPE、MPO、CTSG和DEFA3——具有最高的连接度。在功能上,这些核心基因聚集在中性粒细胞颗粒生物学、蛋白水解和抗菌防御周围,这与西维来司他钠作为NE抑制剂的药理学作用一致,并提示抑制中性粒细胞蛋白酶驱动的放大回路构成了肺保护的关键轴。
该初步研究首次在主动脉夹层术后ARDS人群中系统评估了西维来司他钠的生理学效应,并联合转录组学探索了其分子机制,为后续开展大规模、整合生物标志物的多中心随机对照试验提供了关键的前期数据支撑和生物学基础。
目的:评估西维来司他钠(一种选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)在主动脉夹层相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中的生理学和临床效果,并利用转录组分析探索其潜在机制。
方法:这项单中心、随机、安慰剂对照的初步试验纳入了在主动脉夹层术后出现伴有全身炎症反应综合征的ARDS的成年患者。参与者按1:1比例随机接受连续静脉输注西维来司他钠(0.2 mg/kg/h)或安慰剂,持续5天。主要结局是第5天的动脉氧分压与吸入氧浓度比(PaO₂/FiO₂)。次要结局包括序贯器官衰竭评估(SOFA)评分、有创机械通气的需求及持续时间、以及ICU住院时间。在第1、3和5天检测炎症生物标志物。在第5天进行外周血RNA测序。
结果:共纳入10名患者(西维来司他组5名,安慰剂组5名)。第5天,西维来司他组显示出显著更高的PaO₂/FiO₂(317.2 ± 115.8 mmHg vs 168.6 ± 79.4 mmHg, p = 0.046),更低的SOFA评分(5.8 ± 1.3 vs 9.0 ± 1.9, p = 0.014),第3天和第5天更低的C反应蛋白(CRP)水平(两者p = 0.005),以及更短的ICU住院时间(6.0 ± 2.5 vs 13.0 ± 3.6天;p = 0.009)。RNA测序鉴定出518个差异表达基因,其中六个核心基因(BPI, ELANE, CEBPE, MPO, CTSG和DEFA3)富集于中性粒细胞蛋白酶相关的炎症通路。
结论:在这项提出假设的初步研究中,早期使用西维来司他钠与改善氧合、减轻全身炎症和缩短ICU住院时间的初步信号相关。探索性转录组学鉴定了六个核心基因(BPI, ELANE, CEBPE, MPO, CTSG, DEFA3),涉及中性粒细胞蛋白酶为中心的途径。这些发现支持需要进行更大规模、整合生物标志物的多中心试验来确认疗效并定义有反应的患者亚群。
急性A型主动脉夹层(ATAAD)是一种危及生命的疾病,需要在体外循环(CPB)支持下进行紧急升主动脉置换术。虽然CPB确保了全身灌注并减轻了术中缺血,但它也会诱发全身炎症,导致术后肺功能障碍。大约50%的ATAAD患者因CPB介导的肺泡-毛细血管损伤和中性粒细胞激活而出现低氧血症,这突出表明术中需要肺保护策略。
在心脏术后患者中,急性肺损伤(ALI)及其严重进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生在约10%的CPB病例中,与恢复顺利的患者相比,其30天死亡率增加3至5倍。当前的管理主要依赖于支持性措施,包括肺保护性通气,而神经肌肉阻滞剂或糖皮质激素等药物干预的证据仍然有限。
ALI/ARDS的标志是炎症导致的肺泡-毛细血管屏障破坏,引起血管通透性增加和肺水肿。其病理生理涉及失调的炎症、凝血病和中性粒细胞激活。中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)是一种关键的丝氨酸蛋白酶,约占粒细胞蛋白水解活性的80%,通过降解细胞外基质、增加血管通透性和促进支气管收缩来驱动疾病进展。NE活性既是ALI严重程度的病理介质,也是生物标志物。西维来司他钠是一种选择性NE抑制剂,临床前研究已表明其能抑制NE、抑制过度的炎症反应,并对ALI产生显著的治疗效果。随后的日本临床试验证明了西维来司他钠的治疗获益,包括改善肺功能、减少ICU住院时间和缩短机械通气时间。然而,其在主动脉夹层术后ARDS患者中的疗效仍不明确。这种特定的临床背景以与缺血-再灌注损伤、凝血病和灌注不良相关的独特且剧烈的全身炎症反应为特征,这可能影响治疗反应。此外,西维来司他钠潜在器官保护作用的机制,以及NE活性与临床结局之间的关系,尚未完全阐明。
为解决这些空白,我们进行了一项初步生理学试验,以系统评估西维来司他钠在主动脉夹层术后ARDS中的治疗潜力,并使用转录组分析探索其分子机制。
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研究参与者和基线特征
在研究期间,共筛选了25名患者,10名符合条件的患者被纳入并按1:1比例随机分配至西维来司他组(n=5)或对照组(n=5)。所有参与者均完成了30天随访。基线特征在两组间总体平衡,包括人口统计学、合并症、实验室参数和疾病严重程度(PaO₂/FiO₂比值和SOFA评分),组间无显著差异(表1),但血清钙水平存在名义上的差异(p = 0.049)。
图1 CONSORT流程图,展示患者入组、随机化、随访和分析情况。连续筛选、资格评估、随机化和分配。在主动脉夹层修复术后筛查的25名患者中,15名因预设原因(血液透析、同期试验入组、心源性肺水肿或近期糖皮质激素治疗)被排除。10名患者按1:1随机分配到西维来司他组(n=5)或安慰剂组(n=5).
表1:对照组和西维来司他组患者的基线特征
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主要和次要终点
第5天,接受西维来司他治疗的患者在生理和临床方面均显示出优于对照组的显著优势。西维来司他组的氧合指数(PaO₂/FiO₂)为317.2 ± 115.8 mmHg,而对照组为168.6 ± 79.4 mmHg(p = 0.046),表明西维来司他治疗显著改善了氧合。西维来司他组的SOFA评分为5.80 ± 1.30,对照组为9.00 ± 1.87(p = 0.014),反映器官功能恢复更快。在炎症方面,西维来司他组的CRP水平显著降低,第3天为71.55 ± 41.31 mg/L,第5天为59.76 ± 23.06 mg/L,而对照组分别为152.95 ± 21.83 mg/L和110.45 ± 19.10 mg/L(两者p = 0.005),提示全身炎症得到更有效的抑制(表2)。
表2:对照组和西维来司他组的主要实验室及临床结果
在机械通气患者群体中,西维来司他组的ICU住院时间显著缩短,平均为6.0 ± 2.5天,而对照组为13.0 ± 3.6天(p = 0.009),表明整体恢复加速和重症监护资源利用减少。西维来司他组的有创机械通气持续时间也更短(4.0 ± 3.8 vs 9.3 ± 5.9天),但未达到统计学显著性(p = 0.135,表3)。其他次要和实验室终点,包括IL-6、PCT、肌钙蛋白、D-二聚体和血清钙动态变化,总结于补充表S1。
表3:对照组和西维来司他组患者的临床结局
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RNA-Seq结果
RNA-seq分析鉴定出西维来司他组和对照组之间的518个差异表达基因,包括268个上调和250个下调基因。条形图、火山图和层次聚类热图所展示的全局转录谱(图2A-C)揭示了两组之间的明显分离,表明西维来司他治疗后产生了独特的基因表达谱。
图2 西维来司他组和对照组间差异表达基因的转录组分析。(A)RNA-seq分析鉴定出的上调和下调DEGs数量。(B)火山图展示基于log2FC和调整后p值的DEGs总体分布,红点和蓝点分别表示上调和下调基因。(C)DEGs的层次聚类热图显示西维来司他组和对照组间不同的表达模式,红色代表上调,蓝色代表下调。
GO生物过程富集分析显示,差异表达基因主要与免疫和炎症反应相关,包括白细胞活化、体液免疫反应和补体激活(图3A)。一致地,KEGG通路富集突出显示了在细胞因子-细胞因子受体相互作用、补体和凝血级联反应以及中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成中的显著参与(图3B)。KEGG通路-基因相互作用网络进一步揭示,这些富集通路通过几个共享基因——特别是MPO、CTSG、ELANE和DEFA3——相互连接,表明它们在调节免疫和炎症信号中的核心作用(图3C)。在使用STRING数据库构建的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络中,六个核心基因——BPI、ELANE、CEBPE、MPO、CTSG和DEFA3——显示出最高的连接度(图3D)。这些核心基因与中性粒细胞介导的蛋白水解和抗菌防御密切相关,为西维来司他作为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的作用提供了机制性见解,并支持其在调节过度炎症激活中的潜在治疗作用。
图3 西维来司他组和对照组间差异表达基因的功能富集和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析。(A)GO生物过程富集分析显示DEGs主要参与免疫相关通路,包括白细胞活化、体液免疫反应和补体激活。(B)KEGG通路富集揭示在细胞因子-细胞因子受体相互作用、补体和凝血级联反应以及中性粒细胞胞外诱捕网形成中的显著富集。(C)KEGG通路-基因相互作用网络说明主要富集通路通过共享基因如MPO、CTSG、ELANE和DEFA3相互连接,表明它们在炎症和免疫反应中的核心作用。(D)使用STRING数据库构建的蛋白质-蛋白质相互作用网络,突出显示六个连接度最高的核心基因(BPI, ELANE, CEBPE, MPO, CTSG和DEFA3),这些基因主要与中性粒细胞介导的蛋白水解和抗菌防御相关,与西维来司他的拟议机制一致。
在这项关于主动脉夹层(AD)术后ARDS的随机生理学初步研究中,使用西维来司他钠早期抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)与以下方面显著相关:改善的氧合(反映为更高的PaO₂/FiO₂)、减轻的器官功能障碍(更低的SOFA评分)、减弱的全身炎症(更低的CRP水平),以及更短的ICU住院时间。第5天,这些改善在西维来司他组中较对照组更为明显。尽管两组间有创机械通气持续时间的差异未达到统计学显著性,但观察到西维来司他组缩短的趋势。总体而言,这些发现提供了初步临床证据,表明NE抑制可能促进术后恢复并减少重症监护资源利用。
观察到的生理学获益在围手术期背景下具有机制合理性。在AD修复过程中,体外循环诱导的缺血-再灌注损伤触发强烈的白细胞激活,其特征是中性粒细胞趋化、内皮粘附和组织浸润。活化的中性粒细胞释放细胞毒性介质——包括活性氧、蛋白水解酶(例如弹性蛋白酶)和促炎细胞因子(例如TNF-α、IL-1β、IL-6)——这些共同增加血管通透性、损伤实质组织并放大炎症细胞募集。这些机制是术后急性肺损伤的公认驱动因素,与我们队列中观察到的炎症特征一致。通过选择性抑制NE,西维来司他钠可能减轻蛋白酶介导的上皮和内皮损伤,抑制继发性炎症放大,并保护肺泡-毛细血管膜完整性——这在机制上与观察到的氧合、器官功能和炎症的改善一致。
转录组分析提供了额外的机制支持。RNA-seq鉴定了518个区分西维来司他组和对照组的差异表达基因,其富集主要出现在免疫和炎症程序中——特别是白细胞活化、体液免疫反应和补体激活——以及KEGG通路如细胞因子-细胞因子受体相互作用、补体和凝血级联反应以及NETs形成。网络整合揭示了由共享基因(例如MPO、CTSG、ELANE、DEFA3)介导的这些通路间的广泛串扰,而基于STRING的蛋白质-蛋白质相互作用分析突出了六个核心基因——BPI、ELANE、CEBPE、MPO、CTSG和DEFA3——具有最高的连接度。在功能上,这些核心基因聚集在中性粒细胞颗粒生物学、蛋白水解和抗菌防御周围,这与西维来司他作为NE抑制剂的药理学作用一致,并提示抑制中性粒细胞蛋白酶驱动的放大回路构成了肺保护的关键轴。
这些数据与先前的工作一致。据报道,西维来司他钠可减少中性粒细胞积聚、减轻氧化应激并保护肺泡-毛细血管屏障。我们发现氧合改善与先前的临床研究一致。先前的研究也描述了西维来司他钠治疗ARDS时可降低白细胞增多/中性粒细胞增多和PCT,这与其抗炎药理学相符。此外,在其他研究中观察到与呼吸改善并行的血清肌酐降低,这可能反映了通过改善氧输送和减轻全身缺氧而实现的更好器官保护。为了进一步阐明潜在机制,外周血单核细胞的转录组分析揭示了与中性粒细胞驱动的炎症、细胞周期调控、泛素-蛋白酶体动力学和细胞外基质重塑相关的信号特征。这些分子特征与ARDS的既定病理生物学高度一致,其特征是失调的中性粒细胞炎症、核糖体生物合成受损和异常的RNA剪接。在已鉴定的核心基因中,每个都表现出明确的生物学合理性。BPI编码一种具有杀菌和内毒素中和活性的脂质结合抗菌蛋白,促进革兰氏阴性菌的清除。ELANE编码NE,一种与ARDS进展相关的蛋白酶,并被提议作为生物标志物。CEBPE调节粒细胞分化,而MPO通过产生活性氧参与氧化应激,并通过MPO/μ-钙蛋白酶/β-连环蛋白信号轴具有新兴的治疗相关性。CTSG和DEFA3都参与细胞外基质降解和抗菌防御,并且还参与中性粒细胞介导的组织损伤和修复。总之,这些发现概括了ARDS的关键分子特征,并为西维来司他转录组效应的未来药效学验证提供了一个可测试的框架。尽管如此,此处呈现的转录组结果是产生假设的,而非决定性的机制证据。未来的研究需要进行进一步靶向功能验证,包括中性粒细胞弹性蛋白酶活性和NETosis相关标志物的测定。
这项研究存在若干局限性。单中心设计和小样本量(n=10)限制了统计精度和普遍性,并增加了II类错误的风险,特别是对于机械通气持续时间等结局。血清钙的基线名义失衡进一步强调需要在更大、更平衡的队列中进行确认。转录组分析在外周血中进行,因此主要反映全身炎症反应,可能无法完全捕捉局部肺泡微环境。因此,这些发现仍然是观察性的,需要在体外和体内环境中进行靶向功能验证——例如评估中性粒细胞弹性蛋白酶活性、NETosis和补体通路。未来纳入基于支气管肺泡灌洗液的转录组或蛋白质组分析的研究可能为肺特异性过程提供更直接的表征。总之,这些局限性突显了这项初步研究的探索性质。研究结果应谨慎解读,最好视作初步结果,提供效应量和变异性的估计,以指导未来设计具有足够把握度的多中心试验。
总之,在主动脉夹层术后ARDS中,第5天,西维来司他钠与改善的氧合、减轻的全身炎症、更低的器官功能障碍和更短的ICU住院时间相关,并且汇聚的转录组学表明其涉及抑制中性粒细胞蛋白酶为中心的炎症通路。这些初步数据支持NE抑制在术后ARDS中的机制合理性,并证明需要进行更大规模的、整合生物标志物的多中心试验,以确认获益、定义反应性内型,并评估核心基因(BPI, ELANE, CEBPE, MPO, CTSG, DEFA3)作为药效学标志物或治疗靶点。
在这项关于主动脉夹层术后ARDS的提出假设的初步研究中,早期使用西维来司他钠与改善氧合、减轻全身炎症和缩短ICU住院时间的初步信号相关。探索性转录组学鉴定了六个核心基因(BPI, ELANE, CEBPE, MPO, CTSG, DEFA3),涉及中性粒细胞蛋白酶为中心的途径。这些发现支持需要进行更大规模、整合生物标志物的多中心试验来确认疗效并定义有反应的患者亚群。
参考文献:
Wang H, Kong D, Li L, Zhang J, Lin Z, Yu L, Tang M, Xie M, Li J, Chen S. Therapeutic Efficacy of Sivelestat Sodium in ARDS Following Aortic Dissection: A Pilot Physiological Trial with Exploratory Transcriptomic Analysis. J Inflamm Res. 2026 Jul 21;19:606864. doi: 10.2147/JIR.S606864. PMID: 42502580; PMCID: PMC13401373.
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